复旦大学附属中山医院呼吸科 张勇

肺癌早期诊断是提高肺癌生存率的基础，早期诊断的最佳办法是筛查。肺癌筛查的技术应该具备易行、敏感、特异和易重复的特点。低剂量CT（LDCT）具备其中很多优点，被认为是肺癌筛查的里程碑^[1]。但是由于其存在假阳性高、过度诊断和增加医疗费用等问题，推广应用时仍存在质疑^[2]。幸运的是，最近的研究进展LDCT筛查技术进一步成熟，有可能减少假阳性并增加其临床应用价值^[3-5]，可称为肺癌诊断的又一里程碑。

1、LDCT筛查的结果及其评价

LDCT筛查肺癌敏感性高，被期望能用其解决早期诊断问题。长达10年的大样国际早期肺癌行动计划（I-ELCAP）研究证实了LDCT的年度筛查肺癌高危人群可发现85%的I期肺癌，而筛查后进行手术切除的I期肺癌患者，10年生存率为88%^[6]。总的来说，LDCT筛查能发现的发现率71%～100%Ⅰ期肺癌^[7]。仅有极少部分的气道内早期肺癌被漏诊。之后，美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）进行了大规模的LDCT对比胸片筛查肺癌的随机对照研究国家肺癌早期诊断研究（NLST）^[1]。该研究证实，LDCT筛查肺癌高危人群，可以较胸片筛查降低肺癌死亡率约20%。这是肺癌筛查史上里程碑式的发现。而筛查的主要获益人气为高危人群^[8]。由此，美国国立综合癌症网络（NCCN）和美国癌症学会（ACS）陆续发表指南，推荐对55-74岁的肺癌高危人群进行LDCT筛查^[9]。

目前，LDCT筛查肺癌的主要问题是假阳性过高。既往的研究发现，有超过20%的筛查人群被发现有至少1个需要进一步检查的肺结节，但最终只有很小比例的肺结节被诊断为恶性。NLST研究中，假阳性结节数约为96%。而根据LDCT扫描提示需要进行手术治疗的病例中有25%的结节被证实是良性的，这意味着很多患者承受了不必要的有创诊断手术^[1]。

笔者认为，筛查的作用毋庸置疑。目前筛查的临床研究，亦注重于优化LDCT筛查阳性结果的定义和随访流程，并将LDCT同其他手段结合，以最大限度提高LDCT的特异性和敏感性。并研究LDCT筛查是否适合肺癌中危和低危人群。

2、解决LDCT筛查假阳性问题的办法：

为了解决上述问题，笔者曾提出“三加二式诊断法”^[3]。“三”为三步检查法，“二”为二个备用方案。三步检查法为采集病史、无创检查和有创检查。对于三步检查法不能确诊的病例，可考虑手术切除或随访观察二个备用方案。备用方案包括手术切除和密切随访。但是，笔者限于当时结果的限制，虽然注意到危险因素、结节大小和既往病史的影响，但是很难做出较好的量化，无法做出更科学的随访方法。幸好英格兰医学杂志发表的一篇最新研究，给了笔者柳暗花明又一村的感觉。

该研究对于在使用LDCT筛查高危患者时发现的肺结节，建立了一种新型的具有极高精准性的统计学模型来预测结节的肺癌风险^[4]。该模型结合了全因素风险模型计算（包括患者特征是女性、老年人、有肺癌家族史、肺气肿，以及结节直径较大、结节位于上肺叶、毛刺征、结节数量少和部分实变型结节），使快速简单地根据患者及结节的特征计算出肺癌风险成为可能。这进而可指导临床随访方案的制订，减少LDCT筛查项目中过度检查的风险。

建立模型：温哥华全科医院及不列颠哥伦比亚省癌症诊疗机构的McWilliams医生及其合作者根据多中心“泛加拿大（PanCan）肺癌早期诊断研究”中，对已证实的癌性结节采集大量的特征性数据。该研究包括2,537名年龄介于50~75岁、无肺癌病史且预计在近3年内有2%以上罹患癌症风险的当前及既往吸烟者^[10]。其中1,871人（74%）在初步扫描时被查出肺结节，共7,008个结节。中位随访时间为3.1年，每隔3~12个月使用LDCT复查1次，具体间隔时间视最大结节的大小而定。肺癌的诊断依据是切除标本的组织病理学和细针穿刺抽吸活检样本的细胞病理学诊断。该研究中总共查出102个恶性结节（5.5%）。单因素分析结果之后发现，与恶性有强相关性的结节特征包括结节直径较大、部分实变（相对于那些非实变型、完全实变型或肺裂周围型的结节而言）、结节位于肺上叶、结节数量少（而非大量结节）以及毛刺征。进一步全因素模型分析发现与恶性结节呈强相关的因素包括患者特征为女性、老年、有肺癌家族史、肺气肿，以及结节直径增大、结节位于肺上叶、毛刺征结节数量少和部分实变型。研究者们使用这些特征建立了肺结节的肺癌预测模型。

模型验证：模型建立之后，研究者在另一项研究，即不列颠哥伦比亚省癌症诊疗机构（BCCA）10年间进行的癌症化学预防试验中对该模型进行了验证。该队列包括1,090名50~74岁的当前及既往吸烟者，吸烟史至少为30包年，他们均接受了LDCT筛查后共发现了5,021个肺结节。在8.6年的中位随访期中，共确诊了42例肺癌。该模型展示了极佳的预测精准性，准确区分BCCA研究中良恶性结节的AUC在0.9以上。该完整模型即使应用在10mm或更小的结节上，也能有很好的预测作用（AUC=0.938），而这样的小结节在临床上最具挑战性，数量也最大。如以肺癌风险5%为阈值，预测恶性结节的敏感性和特异性分别为71.4%和95.5%。另外，以上2个队列中发现的571个肺裂旁结节中无一证实为恶性结节。这些肺裂周围旁结节很可能不需要利用CT检查进行纵向随访。

另外，近期另一篇发表在美国呼吸与重症医学（AJRCCM）杂志上的研究^[5]，给了我们新的思路。该研究通过人群队列研究，筛选出一个基于生物标志物谱，即癌胚抗原（CEA），鳞癌细胞抗原（SCC），a1-抗胰蛋白酶（AAT）及结节大小的肺癌危险分层模型，同样可以用于临床预测结节患者罹患肺癌的风险度，尤其适合于偏远及医疗水平较差地区的患者。该研究在近6年里入组了509例胸部CT发现大于5mm病灶的疑似肺癌患者，其中有298例患者最终确诊为肺癌，通过分析患者结节大小及血清肿瘤标志物（AAT、SCC及CEA）水平，通过（分类-回归树）CART模型及逻辑回归模型，建立肺癌风险预测模型。该预测模型对所有结节恶性的敏感性可达到88%，特异性达到82%。对于直径<10mm的结节，以肺癌风险0.3为阈值，敏感性和特异性也可达75%和87%。当然，上述模型仅能适用于肺结节患者，而不能适用于伴有肺门或纵膈淋巴结病肿大患者。对于这些患者来说，不论结节大小，都应该做进一步的检查。

必须看到，这两种模型对恶性结节的漏诊率仍有20-30%左右。因此，结节无论大小，连续随访3年是必须的。Pancan研究制定的模型可能低估了毛玻璃样影的恶性风险。而一项来自韩国的研究提示，即使是无变化的毛玻璃样结节，仍有59%的可能为早期腺癌^[11]。另外，该模型也未纳入分叶症，胸膜凹陷症等恶性结节常见的危险因素。因此，该模型仍有进一步改进的可能。

3、 该模型在我国的LDCT筛查肺癌中的应用

据WHO预计，到2025年，我国肺癌的年发病率将达到100万。LDCT筛查肺癌对降低我国肺癌死亡率有重要意义。统计我院2011年开始LDCT筛查肺癌的人群，在850名人群中，共有80名（9.4%）胸部LDCT结果显示至少1个≥4 mm的非钙化结节。随访发现诊断为恶性结节者2例。我们将Pancan模型肺结节全因模型应用于我们的数据，在吸烟人群中，也能很好的将肺癌患者鉴别出来。吸烟者中两例已病理确诊的I期肺癌患者，采用该模型计算肺癌风险分别为35.4%和5.5%，以肺癌风险大于5%为阳性标准，并未漏诊肺癌。在其余正在随访的结节中，有94.9%的结节肺癌风<5%。这样，此标准可大大减少肺癌风险小的结节的随访频率及有创诊断的实施(图1)。

该模型是否适用于不吸烟的所谓肺癌低危人群，目前没有答案。而且我国大气污染较重，而空气污染已被证实为除吸烟外肺癌的另一高危因素^[12]。因此，我国LDCT筛查的人群可能不仅仅限于重度吸烟者。目前不建议对这部分人进行LDCT检查。然而，在我院2251名筛查人群中，共有222名（9.9%）胸部LDCT结果显示至少1个≥4 mm的非钙化结节。随访发现诊断为恶性结节者2例。重度吸烟，中度吸烟和不吸烟者中，肺结节检出率类似，分别为8.8%、9.6%和10.1%；3组间数据差异均无统计学意义（均P=0.864）。因此，对非吸烟者的肺结节，同样需要准确的方法来判断其良恶性。但这些模型是否完全适合非吸烟者，没有答案。为此，急需我国从事肺癌的专家积极开展相关研究，为我国人民造福。

4、将来的方向-更全面的科学随访评估

上述的结节良恶性筛选模型筛选和早期诊断方法，还没有达到理想的标准。对该模型的改进方法包括：完善对影像技术结果的科学分析，探讨分子标志物对早期诊断的意义，综合生物信息学技术进行科学诊断和鉴别诊断。

结节的动态变化，能进一步对鉴别良恶性性质。例如如果结节倍增时间小于400天，被认为是恶性结节的危险因素。然而对于毛玻璃影来,LDCT对于准确判断体积可能有一定困难。另外，结节的密度变化意义亦有重大意义，如结节的密度在随访中逐渐增大，特别是由毛玻璃结节逐渐出现实性部分的增加，则提示恶性可能大。但目前仍停留于自身的临床经验，如何将其量化，仍需进一步研究。

血清肿瘤标志物能提供一定的结节良恶性鉴别的证据。但其敏感性和特异性尚显不足。特别对于小于10mm的小结节，仍无有价值的血清肿瘤标志物出现。

生物信息学是新一代的检验方法，能够对肺癌发病机制做出深入了解。通过对良恶性结节的差异基因分析，筛选出鉴别良恶性的差异基因。特别是外周血PBMC的变化有希望作为进一步鉴别良恶性结节的指标。

更加科学的模型，更加严谨的验证，规范设计、 减少风险成分，去筛选和管理诊断评价中不能确定的结节。研发跨学科的筛查程序，与所有利益攸关者联合，使肺癌高风险的个人受益。但有关的筛选的潜在危害和结果是否适合全体存在不确定性。需要进一步研究，积累经验，发展个体化筛查方法，使欧洲杯买球官网人群受益。

致谢：国家重大科学研究计划资助“基于纳米技术的肺癌早期检测研究”，项目号：2012CB933304

[1] AberleDR, Adams AM, Berg CD, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dosecomputed tomographic screening. N Engl J Med. 2011. 365(5): 395-409.

[2] BachPB, Mirkin JN, Oliver TK, et al. Benefits and harms of CT screening for lungcancer: a systematic review. JAMA. 2012. 307(22): 2418-29.

[3] 白春学. 肺结节“三加二式诊断法”. 国际呼吸杂志. 2013. 33(6): 401-402.

[4] McWilliamsA, Tammemagi MC, Mayo JR, et al. Probability of cancer in pulmonary nodulesdetected on first screening CT. N Engl J Med. 2013. 369(10): 910-9.

[5] PatzEF Jr, Campa MJ, Gottlin EB, et al. Biomarkers to help guide management ofpatients with pulmonary nodules. Am J Respir Crit Care Med. 2013. 188(4): 461-5.

[6] HenschkeCI, Yankelevitz DF, Libby DM, Pasmantier MW, Smith JP, Miettinen OS. Survivalof patients with stage I lung cancer detected on CT screening. N Engl J Med.2006. 355(17): 1763-71.

[7] HenschkeCI, Yankelevitz DF. CT screening for lung cancer: update 2007. Oncologist.2008. 13(1): 65-78.

[8] KovalchikSA, Tammemagi M, Berg CD, et al. Targeting of low-dose CT screening accordingto the risk of lung-cancer death. N Engl J Med. 2013. 369(3): 245-54.

[9] WenderR, Fontham ET, Barrera E Jr, et al. American Cancer Society lung cancerscreening guidelines. CA Cancer J Clin. 2013. 63(2): 107-17.

[10] TammemagiMC, Katki HA, Hocking WG, et al. Selection criteria for lung-cancer screening.N Engl J Med. 2013. 368(8): 728-36.

[11] ChoS, Yang H, Kim K, Jheon S. Pathology and Prognosis of Persistent Stable PureGround-Glass Opacity Nodules After Surgical Resection.LID -S0003-4975(13)01149-1 [pii]LID - 10.1016/j.athoracsur.2013.05.062 [doi]. AnnThorac Surg. 2013 .

[12] Raaschou-NielsenO, Andersen ZJ, Beelen R, et al. Air pollution and lung cancer incidence in 17European cohorts: prospective analyses from the European Study of Cohorts forAir Pollution Effects (ESCAPE). Lancet Oncol. 2013. 14(9): 813-22.